再生医学与检验创新研究院徐文华教授团队在肿瘤耐药性逆转与免疫治疗领域取得系列突破进展

新闻网讯 近日，再生医学与检验创新研究院徐文华教授团队联合青岛市市立医院、中国海洋大学等单位，在肿瘤耐药性逆转与免疫激活领域接连取得重要进展，相关成果相继发表于Advanced Functional Materials及Journal of Nanobiotechnology国际权威期刊，涵盖二甲双胍耐药乳腺癌的代谢重编程干预和EGFR‑TKI耐药非小细胞肺癌的靶向治疗两大方向，为克服临床肿瘤耐药难题提供了全新策略。

针对二甲双胍（Met）耐药性乳腺癌中肿瘤细胞通过上调氧化磷酸化（OXPHOS）实现代谢适应、从而逃逸药物杀伤的难题，团队在Advanced Functional Materials（中科院1区TOP，IF=19.9）上发表题为“Mitochondria-Homing Nanomedicine Triggers Metabolic Collapse for Synergistic Treatment of Metformin-Resistant Breast Cancer”的研究，构建了线粒体靶向多功能纳米平台M@AMT NPs。该平台将氨硼烷（AB）、Met和三苯基膦（TPP）集成于二硫化钼（MoS₂）纳米花上，实现了pH/近红外双响应的氢气-光热-化学动力协同治疗。TPP赋予纳米平台精准的线粒体定位能力，近红外激光触发氢气释放与光热转换，同时MoS₂发挥过氧化物酶样活性产生活性氧并消耗谷胱甘肽，三者协同引发线粒体功能障碍、ATP耗竭和代谢崩溃。动物实验证实，该策略通过“代谢灾难”机制有效逆转Met耐药，并诱导免疫原性细胞死亡，激活树突状细胞成熟及CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润。

针对EGFR‑TKI耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）中YAP/AXL旁路激活和免疫抑制的临床困境，团队在Journal of Nanobiotechnology（中科院1区，IF=15.0）上发表题为“Nanoplatforms for EGFR-TKI resistance reversion and immunoactivation in NSCLC by ER stress and siRNA intervention”的研究，构建了内质网（ER）靶向的Zn/Cu双单原子纳米平台Zn/Cu‑BSRGT。该平台以Zn/Cu双单原子纳米酶为核心，负载YAP‑siRNA，外层修饰葡萄糖氧化酶（GOX）和ER靶向分子TsG。在超声激发下，Zn/Cu双单原子位点高效产生·OH和¹O₂，GOX消耗葡萄糖实现H₂O₂自供给，三者协同触发强烈的ER应激；同时释放的YAP‑siRNA沉默YAP表达，阻断EGFR旁路信号通路，逆转AXL介导的耐药。单细胞转录组测序揭示该平台通过PERK‑Nrf2通路下调MRP1药物外排泵，并诱导CRT膜转位和HMGB1释放，激活系统性抗肿瘤免疫应答。体内实验显示该平台显著抑制耐药肿瘤生长并延长荷瘤鼠生存期。

上述系列研究以“纳米催化+基因干预+亚细胞器靶向”为核心策略，从线粒体代谢重编程和内质网应激两个维度切入，系统解决了二甲双胍和EGFR‑TKI两类靶向药物临床耐药的关键瓶颈，充分体现了团队在肿瘤代谢调控、单原子催化及免疫微环境重塑领域的交叉融合创新能力，为耐药性肿瘤的精准治疗开辟了新路径。