药学院王克威教授团队在TRPA1介导疼痛研究领域取得新进展

新闻网讯 药学院王克威教授团队在TRPA1介导疼痛研究领域取得新进展，其研究成果于2025年4月分别在British Journal of Pharmacology（英国药理学报）和European Journal of Medicinal Chemistry（欧洲药物化学杂志）以Article形式在线发表。

药学院硕士研究生2019级的彭俊礼和2022级的杨楠同学分别为这两篇文章的第一作者，卫宁宁、张延如和王克威为文章通讯作者，康复大学乔振副研究员（我院2016级硕士研究生）参与共同完成。文章的题目分别为“Photochemical control of cold-sensitive TRPA1 ion channel gating for modulation of pain sensation”(https://doi.org/10.1111/bph.7003818)与“Discovery of non-electrophilic TRPA1 channel agonists with anti-nociceptive effects via rapid current desensitization”(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117586)。

光药理学（Optopharmacology）是一种结合光学技术和药理学的新兴交叉学科，旨在通过光控手段精确调控药物的活性、释放或作用位点，以实现对生物过程的高时空分辨率控制。该团队继开发小分子光开关配体1g、2c通过TRPA1通道脱敏实现对疼痛的光调控之后（Qiao et al.,J. Med. Chem., 2021, 64, 16282),进一步开发了靶向TRPA1的小分子开关配体PSTRAP-2和PSTRAP-4。新型光开关配体能够高时空分辨率、可逆性地调节TRPA1离子通道功能，通过蓝光与黑暗之间的切换激活或去激活表达在CHO细胞上的TRPA1电流，并在小鼠脸颊疼痛模型中，通过皮内注射光开关PSTRAP-2和PSTRAP-4对TRPA1进行光化学门控，从而使诱导的疼痛感知随光的开-关而周期变化。这一研究成果发表在British Journal of Pharmacology期刊。

通过激动剂脱敏TRPA1通道是开发镇痛药的有效策略。许多TRPA1激动剂是亲电刺激物，包括异硫氰酸烯丙酯（AITC）、异硫氰酸苄酯（BITC）和碘乙酰胺（IA），它们与胞内区的半胱氨酸残基共价结合。低温电子显微镜（cryo-EM）结构表明，这些亲电试剂与TRPA1共价结合后引起了通道构象的变化。然而，由亲电试剂引发稳定的激活构象可能会延迟随后的脱敏，导致体内TRPA1介导的伤害感受反应延长。而非亲电性TRPA1激动剂如反式茴香醚、偶氮苯等则表现出低刺激性，可能是因为非亲电的TRPA1激动剂加快了通道的脱敏。为了验证这一假设，本团队通过去除JT010的亲电官能团，设计并合成了一系列新型的4-苯基噻唑类TRPA1非亲电性激动剂，其中化合物21是TRPA1的选择性激动剂，在小鼠疼痛模型中都具有镇痛作用而无明显的刺激性，具有优化与开发的应用前景。这一成果发表在European Journal of Medicinal Chemistry上。