青岛医学院王建勋教授团队在心血管疾病发病机制方向取得重要成果

新闻网讯 近日，青岛医学院王建勋教授团队在心肌细胞铁死亡与心血管疾病发病机制方向取得重要进展。研究成果以“Parkin inhibits iron overload-induced cardiomyocyte ferroptosis by ubiquitinating ACSL4 and PUFA-phospholipids metabolism”为题发表在 Acta Pharmaceutica Sinica B 杂志上（中国科学院一区，IF=14.7）。本文第一作者为基础医学博士研究生肖丹丹，通讯作者为王建勋教授。该研究获得国家自然科学基金面上项目和山东省自然科学基金重大基础研究项目的支持。

铁作为人体内必需的微量元素，在调节各种生理过程中发挥重要作用。但是，机体内铁过载也会导致组织器官损伤，与心血管等疾病发生密切相关。铁死亡是依赖于铁离子存在的一种新型程序性细胞死亡形式，心肌缺血再灌注损伤、阿霉素心肌毒性等心肌损伤模型中报道了心肌细胞铁死亡的存在，并且使用基因修饰或药物等手段特异性抑制铁死亡取得了可喜的治疗效果。然而，心脏铁过载引起心肌细胞铁死亡及心肌损伤的具体分子机制尚不清楚。该研究报道了Parkin蛋白通过抑制心肌细胞铁死亡发挥心肌的作用和机制。在心脏中，Parkin蛋白表达水平较高，通过泛素化修饰途径降解铁死亡脂代谢关键调控因子ACSL4，抑制多不饱和脂肪酸磷脂的生成，进而抑制心肌细胞铁死亡的发生。而在心肌梗死发生过程中，心肌细胞中铁离子含量增加，过量的铁激活p53，转录抑制Parkin的表达，促进心肌铁死亡及心肌梗死的发生。动物实验显示，心脏特异性Parkin基因敲除小鼠在高铁饮食下表现出更严重的心肌损伤，而铁死亡抑制剂Fer-1显著抑制了铁过载诱导的铁死亡和心肌缺血再灌注损伤。这一发现揭示了心肌梗死发病新机制，为开发以铁死亡调控因子为靶点的心脏疾病防治提供了重要理论依据。